《Resident Evil 5》是三上真司离开卡普空后，制作的第一款生化危机，作为一款去“三上真司”的游戏，本作还是保留了体术、越肩视角等三上的独创特色，但还是加入了非常多枪械对冲体术的占比，最直观的就是子弹非常的慷慨没有什么缺少弹药的问题。同时为了弥补4代中里昂带着一个无法战斗的拖油瓶，本作给雷德菲尔德也配了一个身手矫健的非洲女特工，但雷德菲尔德还是非常怀念自己曾经的搭档吉尔。因为无论是单人玩还是双人联机，两把枪的火力肯定要比一个人强的太多，所以本作在僵尸的性能和僵尸的数量又有了质的飞跃，僵尸除了使用近战武器外，还会使用一些远程的武器，在一些关卡会对主角团造成一定的困扰，到后期还有全身装甲的特种僵尸，不过那个时候主角团的武器都已经是马格南这类的神器，什么妖魔鬼怪都不在话下。
游戏的剧情非常的简单，在四代时间稍后，雷德菲尔德奉命来非洲调查事件，同时给他配了一个导游兼队友谢娃，同样谢娃也是有自己的任务，两人一起调查。随着游戏的推进三联和安布雷拉保护伞浮出水面，又是这个公司在背后搞鬼，然后吉尔、威斯克等一系列老熟人出场，看样子这个事情永远解决不了。
随着在火山的最终决战，雷德菲尔德的肉身堪比神人，一些列超常规的发挥，用匕首解决了威斯克，雷德菲尔德和谢娃都逃出升天，本以为这个事情告一段落，谁知这个威斯克只是个克隆体而已。
5代最大的特色就是谢娃这个人工智能，偶尔有点犯傻意外还挺智能的，枪法奇准无比，装备微冲和狙击枪能发挥电脑瞄头的最大特性，后期还有卫星武器rpg等等科技大杀器，对付各类僵尸更是得心应手。而且谢娃的身体矫健，体术也不差，和雷德菲尔德两人配合还能施展强大的双人体术三连击，对付一些特殊僵尸一套组合直接送走。
作为三上真司生化之父离开后的第一款游戏，老实说没了三上的那些固执设计，操作的确方便了很多，受众群体也比之前多，这个是不争的事实，没办法，老生4的操作要习惯熟悉需要非常多的时间成本，而生5几乎教学关玩到一半就能上手。所以一些原教旨主义者在喷生5的难度，简化的操作、多武器、还有谢娃这个人工智能武器库等等，进一步的削弱游戏难度，但新入坑的很多玩家，都是从生5入坑的，主要原因就是亲民的操作和一个能陪伴玩家的电脑。
