诸葛亮又协助刘备占领益州，并驻守在成都此时诸葛亮被封为军师将军。刘备外出时，常留下诸葛亮镇守成都。因刘璋软弱宽和，蜀地民风涣散，所以诸葛亮刚入蜀地就实行严法以正风气。时任广都长蒋琬经常喝酒喝得酩酊大醉，刘备要处罚他，被诸葛亮以蒋琬是安定社稷的能臣为由加以劝阻。建安二十六年（221年）刘备登基称帝后，诸葛亮被封为丞相。章武二年（222年）刘备要进攻东吴政权，诸葛亮没有劝住。章武三年（223年）刘备病重，在永安（今属重庆市奉节）召见诸葛亮托付后事，说如果刘禅难以扶持，诸葛亮可自己取而代之。
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